La primera insurrección armada en la provincia de Oriente fue probablemente el alzamiento de los hermanos Manuel y Cipriano Beaton. A finales de 1959, Manuel Beaton era Capitán del Ejército Rebelde, y lo habían implicado en la muerte del Comandante Cristino Naranjo, un oficial rebelde del Campamento Militar de Columbia. Mucho se ha especulado sobre la muerte de Naranjo quien en esos momentos estaba involucrado en las investigaciones de la misteriosa desaparición de Camilo Cienfuegos. Posiblemente por esta circunstancia, Manuel Beaton, su hermano, y un reducido grupo de hombres se alzaron, internandose en la Sierra Maestra. Posteriormente fueron capturados después de varias escaramuzas. Ambos hermanos enfrentaron el paredón de fusilamientos.

A principios de 1961, cuando se preparaba y meses más tarde se ejecutaba el fallido plan de desembarco en Playa Girón, se realizaron dos alzamientos en la Sierra Maestra, dirigidos por Fernando Valle Galindo y Alberto Muller.

Valle Galindo era un ex oficial del Ejército Rebelde, que desde principios de 1960 había comenzado a conspirar contra el régimen castrista desde las filas del Movimiento 30 de Noviembre, dirigido por el líder obrero David Salvador. El Movimiento 30 de Noviembre auspició varios alzamientos, entre ellos se cuentan los importantes levantamientos de César Paez y Ramonín Quesada en el Escambray. A principios de 1961, Valle Galindo viajó a Oriente, transportando armas y hombres para iniciar una guerrilla. El grupo de valle Galindo se mantuvo activo en los montes orientales por más de tres meses. Durante este tiempo, tomaron el Cuartel La Pimienta y sostuvieron varios combates contra las tropas de Castro, en uno de los cuales murió el alzado y ex miembro del Ejército Rebelde, José Figueredo Boza. Aislados y perseguidos, los guerrilleros fueron eventualmente capturados. Valle Galindo y su lugarteniente, Reynaldo López Silvero, murieron fusilados en Santiago de Cuba.

Alberto Muller Quintana de 22 años de edad, era un joven estudiante de la Universidad de La Habana, y dirigente del Directorio Revolucionario Estudiantil. Muller fue uno de los forjadores del clandestinaje del Directorio. Se destacó públicamente como el organizador de una protesta estudiantil que se realizó en La Habana el día 5 de febrero de 1960, en ocasión de la visita a Cuba de Anastas Mikoyan. Ese día el representante del gobierno soviético fue a depositar una corona de flores a los pie de la estatua de José Martí en el Parque Central. Una hora más tarde, los cubanos encabezados por Muller y un grupo de estudiantes intentaron colocar en el mismo lugar otra corona de flores en desagravio a la figura de Martí. Esta acción fue impedida violentamente por los agentes represivos y simpatizantes del régimen. En la refriega hubieron heridos y se realizaron arrestos. Muller, perseguido salió de Cuba hacia Miami en agosto de ese año.

En el mes noviembre Muller regresó clandestinamente a Cuba, para coordinar acciones internas, vertebrando un plan de alzamientos, y planificando la organización de varios grupos guerrilleros simultáneos en la provincia oriental. Los organizadores del DRE en Oriente llegaron a estructurar células clandestinas, denominadas Comandos Rurales las cuales contaban con centenares de hombres dispuestos a alzarse pero que carecían de armamentos.

«Si las armas que esperábamos hubieran llegado», dijo Muller años después, «se habrían alzado simultáneamente en Oriente, más de un millar de hombres, creándole al régimen una situación muy dura. No creo que Castro estaba en condiciones de confrontar en Oriente, otro frente guerrillero de la magnitud del que ya existía en el Escambray. Pero las armas nunca llegaron.»

Reuniendo unos ochenta hombres del DRE, Muller se alzó en la Sierra Maestra a esperar estos cargamentos de suministros. En los montes orientales estaba aún esperando, cuando la Brigada 2506 fue derrotada en Playa Girón. Entre los planes de la Invasión se encontraba el desembarco con ciento cincuenta hombres y armamentos por la Provincia de Oriente. Esta operación dirigida por Nino Díaz, nunca se llevó a cabo. Sin armas ni suministros, Muller y sus hombres fueron rodeados y apresados. Marcelino Magañaz, un valiente guajiro que había sido vital en la organización de los Comandos Rurales fue asesinado por las tropas castristas. En ese año se realizaron alzamientos de policías en la zona de Guantánamo, y un levantamiento de varios grupos clandestinos en Arroyo Blanco, el que fue aplastado por la superioridad numérica de las milicias serranas.

En informaciones ofrecidas por el régimen se dieron las cifras de la existencia de más de cuarenta grupos guerrilleros en Oriente después de la invasión de Girón, en los cuales se alzaron más de seiscientos hombres (la mayoría humildes campesinos). También reportaron setenta y dos milicianos muertos en operaciones contra los alzados, además los incendios de 22 edificios por parte de los guerrilleros. Las cifras de las bajas castristas fueron desmentidas por sobrevivientes de ambos lados que nos han confirmado que éstas cifras fueron mucho más numerosas que las emitidas por el régimen.

En contraste con el Escambray, donde varios grupos se mantuvieron activos por cuatro o cinco años, los guerrilleros en la Provincia de Oriente no lograron participar en la lucha por tanto tiempo. El hecho de que los alzados de la región oriental estaban muy separados unos de los otros, y no podían ayudarse mutuamente, facilitaba al régimen el poder ubicarlos y capturarlos con más rapidez. Esta pudo haber sido la causa de que los alzados en Oriente no lograran presentar los combates que sí se dieron en el Escambray. Las guerrillas de Cholo Toledo y Jorge Rodríguez, conocido por balilo en la zona norte, en las cercanías de Holguín, lograron mantenerse en constante actividad por más de un año, hasta que ambos murieron en combate contra las tropas castristas, a finales de 1962.
Otros jefes guerrilleros de renombre fueron Tuto Pupo Cruz, Daniel Carmenate, Emilio Vera, Hatuey Casals, Marcial Ruiz Téllez, Tira el Cagueiro, Cusberto Guerra, y los hermanos Castro Cárdenas. En 1965 cinco hermanos de apellido Caldero se alzaron, pero posteriormente fueron capturados y fusilados juntos.
Diferentes grupos del exilio trataron de ayudar a los alzados de Oriente. Amancio Mosqueda, El Yarey realizó varios desembarcos en la Provincia, llevando grupos de infiltración para reforzar a los insurgentes. En 1968 Yarey fue capturado y fusilado.

Uno de los hombres que se infiltró por Oriente en la etapa de la lucha guerrillera fue José Gaspar Martínez Quiroga, conocido por el apodo de El Jabao. Martínez Quiroga se infiltró solo, en agosto de 1964 y armado de una carabina M f y explosivos, con la misión de establecer contactos con los focos guerrilleros activos en la región. En la Faldeguera, cercana al Río Toa, El Jabao fue rodeado por doscientos milicianos. El periódico Hoy (órgano de información castrista), publicó una información de la que extraemos que Martínez Quiroga, un ex guardia rural y que había cumplido dos años en el presidio político, se atrincheró en un pedregal y allí resistió en enfrentamiento con doscientos hombres durante seis horas, hiriendo y matando a varios de ellos, hasta que una bala le destrozó la frente.

En 1970 dos grupos de exiliados intentaron reabrir los focos guerrilleros. Uno de ellos, dirigido por José Rodríguez Pérez desembarcó en la provincia oriental, muriendo en la accion. El otro grupo era dirigido por Vicente Méndez, quien al desembarcar con sus hombres, inmediatamente entablaron duros combates con la fuerzas castristas. Vicente Méndez murió en la acción con varios de sus hombres y en un segundo combate, fueron capturados otros guerrilleros del grupo de Vicente Méndez, entre los que se encontraba Aurelio Yevito Nazario, que fue porteriormente fusilado. Yeyito era uno de los hijos del Comandante Aurelio Nazario Sargén.

Los alzados de Oriente nunca han recibido muchos comentario por parte de la prensa castrista. El régimen ha admitido que los alzados del Escambray fueron numerosos y que pelearon duro, pero de las guerrillas orientales poco se ha publicado en Cuba. Quizás a Fidel Castro le molesta admitir que en la Provincia donde él nació y precisamente en la misma Provincia que ellos ha llamado Cuna de la Revolución, centenares de humildes campesinos se inmolaran en una lucha cruenta y desigual contra el comunismo.